2025《Cell》综述：细胞外基质成为新衰老标志物

科学公报

透明质酸驱动衰老前沿研究发展

2025年06月30日 07:18

12大衰老标志物在过去3年内被视为指导与总结衰老相关研究领域的最具影响力衰老分类标准。就在今年4月17日，这个标准被更新了，《Cell》期刊的一篇新综述（From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging）将 “细胞外基质（Extracellular Matrix; ECM）的变化” 列为第13大衰老标志物，揭示了其在人类衰老中的最核心地位。而推动ECM被加入衰老标志物的原因是发现了外基质中的一种核心物质透明质酸和哺乳动物的寿命有着直接关系。

上述《Cell》综述提到：“整个生物体的衰老过程伴随着ECM粘弹性逐渐降低。一项研究发现，将长寿裸鼹鼠体内编码透明质酸合成酶2 (Has2) 的基因转移到小鼠基因组中，足以延长小鼠的健康寿命和极限寿命。裸鼹鼠的Has2能产生高分子量透明质酸，这是一种聚糖类ECM成分，在体外对小鼠和人类细胞具有独特的细胞保护作用。表达这种转基因的衰老小鼠表现出多种积极变化，包括自发性癌症发病率降低、肌肉骨骼功能改善、内脏器官转录年龄降低、炎症减少以及肠道屏障功能保持。”

细胞外基质（ECM）是细胞间的动态网络，由透明质酸（HA）、胶原蛋白、弹性蛋白等成分构成。它既是皮肤的“力学支架”，维持皮肤组织的紧致与弹性，也是细胞通讯的“信号枢纽”，调控着成纤维细胞的活性与胶原蛋白的合成。然而，随着衰老进程的推进，ECM的粘弹性逐渐退化，导致皮肤松弛、皱纹增生。更为关键的是，《Cell》研究指出，ECM的衰退远不止表象——它通过影响线粒体稳态、干细胞活性及炎症反应，直接加速全身性衰老进程。

HA与胶原蛋白：共生网络的黄金三角

在细胞外基质衰老的过程中，透明质酸（HA）的作用尤为突出。HA不仅是胶原蛋白必不可少的共生成分，为其提供结构支撑，更通过CD44受体等信号通路激活成纤维细胞，驱动胶原的再生。这种 “力学支撑” 与 “信号调控” 的双重角色，使HA成为ECM动态平衡的核心枢纽。一旦HA含量下降，胶原合成将会受阻、ECM网络将会塌陷，最终引发颜值衰老与身体机能的衰退。

HA与胶原蛋白的互动，构成了ECM功能的核心。二者的关系可概括为力学共生、信号共生与病理共损三个维度：

1. 在力学层面，HA凭借其卓越的高保水性和粘弹性，在细胞外基质（ECM）中形成凝胶网络，为胶原纤维的有序排列和组织提供重要的物理支撑；同时，作为主要的结构蛋白，胶原蛋白赋予皮肤关键的抗张强度。HA与胶原蛋白紧密协作，共同构筑皮肤的支架，维持其固有的紧致与弹性。

2. 在信号层面，HA作为重要的信号分子，通过与成纤维细胞表面的主要受体CD44结合，调控细胞分化、迁移、生长、细胞骨骼重构等多种生物学功能，这会间接调控包括胶原蛋白在内的ECM成分的合成。另一方面，胶原蛋白降解产生的生物活性肽段，特别是像脯氨酸-羟脯氨酸（Pro-Hyp）这样的二肽，被实验证实能够刺激成纤维细胞增殖并显著促进HA的合成，尤其能上调HA合成酶（HAS2）的表达。这种HA和胶原蛋白及其降解产物之间的双向分子对话，形成了一个动态反馈机制，对于ECM的持续更新和功能维护至关重要。

3. 然而，当皮肤暴露于紫外线辐射或遭受慢性炎症等外界压力侵袭时，这些因素会激活ECM降解酶（如基质金属蛋白酶MMPs），加速HA和胶原蛋白的分解，并抑制其合成。HA和胶原蛋白结构的同步受损导致ECM力学性能显著下降，皮肤的屏障功能随之衰退，从而加速了皮肤的内在和外在老化进程。

传统抗衰策略多聚焦于单一成分（如胶原蛋白）的补充，但对ECM的研究揭示：衰老的本质是“系统失衡”而非“局部缺失”。例如，单纯补充胶原蛋白可能因缺乏HA的支撑与信号引导，难以实现长效修复。相反，通过补充高分子量HA，可同步恢复ECM粘弹性、激活胶原再生信号，从根源重建“力学-生化-信号”三位一体的年轻态ECM网络。这种系统化干预策略，标志着抗衰研究正式进入组学调控的新纪元。